周瑜一个出生在世代官宦之家的人。在孙坚驻寿春的时候，周瑜听说孙策的名声，特地从庐江舒县造访孙策。孙策和周瑜同岁，独对周瑜友善，结为至交友好，从此交往甚密。初平元年，孙坚出兵讨董卓时，全家移居周瑜的家乡舒县。周瑜让出路南的大宅院供孙家居住，登堂拜见孙策的母亲。两家交好，互通有无。周瑜和孙策在舒县广交江南名士，树立声誉。初平二年，孙坚死。孙策继承父志，统率部卒。周瑜的叔父周尚为丹杨太守，周瑜前去看望。正好孙策入历阳，要东渡，于是写信给周瑜。周瑜率兵迎接孙策，给他以大力支持。孙策十分高兴，说：“我得到你的帮助，我的事情好办了，真是太好了。”于是，二人协同作战，先克横江、当利，接着挥师渡江，进攻秣陵，打败了笮融、薛礼，转而攻占湖孰、江乘，进入曲阿。兴平二年，逼走刘繇。孙策部众已发展到几万人。他对周瑜说：“我已经有了平山越的兵力财力粮食。你还是回去镇守丹杨吧。”于是，周瑜率部回到丹杨。不久，袁术派其堂弟袁胤，取代周尚任丹杨太守，周瑜随周尚到了寿春。袁术欲收罗周瑜为自己的部下。周瑜看出袁术最终不会有什么成就，所以只请求做居巢长，欲借机回江东，袁术同意了周瑜的请求。建安三年，周瑜经居巢回到吴郡。孙策听说周瑜归来，亲自出迎，授周瑜建威中郎将，调拨士兵两千人，战骑五十匹给他。孙策对周瑜信任有加，因庐江一带，士民向来佩服周瑜的恩德信义，于是孙策命他出守牛渚，后来又兼任春谷长。不久，孙策攻打荆州，拜周瑜为中护军，兼任江夏太守，随军征讨。随从攻皖，打下了皖城。
周瑜、孙策攻破皖城，得到桥公的两个女儿，皆国色天姿。孙策自娶大乔，周瑜娶小乔。孙策对周瑜说：“桥公之女，虽经战乱流离之苦，但得我们二人作女婿，也足可庆幸和欢乐了。”
接着进攻寻阳，败刘勋，然后讨江夏，又回兵平定豫章、庐陵。周瑜镇守巴丘。
建安五年四月，孙策在一次狩猎中为刺客所伤，遇刺身亡，时年26岁。临终前把军国大事托付孙权。
孙策与周瑜相互信任、相互支持，奠定了吴国在江东的基业，为吴国的进一步发展打下了坚实的基础。