赤壁战后，刘备以左将军领荆州牧，已乘机攻占了武陵、长沙、零陵、桂阳四郡，驻在公安。刘表旧部多附刘备。刘备为了进一步扩大地盘，到京口去见孙权，以江南四郡地少，不能安民为理由，请求孙权把南郡借给他，使他得以控制荆州地区的局面。
周瑜上疏给孙权，疏中说：“刘备以枭雄之姿，而有关羽、张飞熊虎之将，必非久屈为人用者。愚谓大计宜徙备置吴，盛为筑宫室，多其美女玩好，以娱其耳目，分此二人，各置一方，使如瑜者得挟与攻战，大事可定也。今猥割土地以资业之，聚此三人，俱在疆场，恐蛟龙得云雨，终非池中物也。”（《三国志·吴书·周瑜鲁肃吕蒙传》）
但孙权认为曹操在北方势力太大，应该广泛招揽英雄人物才能与之抗衡；而刘备又绝非可以轻易制服之人，所以，没有采纳周瑜的建策。
周瑜扼制刘备的计谋未被采用，很不甘心，于是又向孙权献上另一计策。时刘璋任益州牧，张鲁不断生事滋扰。周瑜对孙权说：“今曹操新折衄，方忧在腹心，未能与将军连兵相事也。乞与奋威俱进取蜀，得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援。瑜还与将军据襄阳以蹙操，北方可图也。”（《三国志·吴书·周瑜鲁肃吕蒙传》）
周瑜这一计划，非常有战略眼光。孙权当即表示同意。 周瑜想赶回江陵，做出征的准备工作。半途染病，死于巴丘（今湖南岳阳。一说死庐陵巴丘，今峡江县巴邱镇），死时年仅三十六岁。